Serien finner sted i New Townsville (Tokyo City i den originale japanske versjonen). For å stoppe en økologisk katastrofe bruker professor Utoniums sønn, Ken Kitzawa Utonium, Kjemisk Z, en ny form av professorens opprinnelige stoff, Kjemisk X, for å ødelegge en gigantisk isbre. Imidlertid fører virkningen av Kjemisk Z til at flere svarte og hvite lysstråler dukker opp på himmelen over New Townsville. Tre vanlige jenter, Momoko, Miyako og Kaoru, blir omsluttet av hvite lys og blir henholdsvis Hyper Blossom, Rolling Bubbles og Powered Buttercup. De mange svarte lysene får imidlertid andre til å vende seg mot det onde, så Powerpuff Girls Z må bruke superkreftene sine for å beskytte New Townsville fra skurker som Mojo Jojo, Him, Fuzzy Lumpkins blant andre skurker.